Fundada em 1536 pelo colonizador Pedro de Mendoza, foi chamada inicialmente de Santa María del Buen Ayre. A região foi intensamente disputada por brancos e índios e, como consequência desses conflitos, a primeira vila acabou destruída. Apenas em 1580, a Espanha conseguiu enviar novas tropas que, sob o comando de d. Juan de Garay, reconstruíram a Ciudad de la Santísima Trinidad y Puerto de Santa María del Buen Ayre, com 76 colonos e 200 famílias guaranis, em um local próximo onde hoje fica Mendoza. Desde sua criação, a cidade sofreu tentativas de invasão de corsários, piratas e aventureiros ingleses, franceses e dinamarqueses. A escassez de metais preciosos na região propiciou o desenvolvimento da pecuária bovina. O porto de Buenos Aires tornou-se um dos mais importantes do estuário do rio da Prata, favorecendo sua elevação à capital do vice-reino do Rio do Prata em 1776. A cidade viveu um exponencial progresso entre 1780 e 1800, recebendo além de uma forte imigração, fundamentalmente de espanhóis, e em menor medida de franceses e italianos; e se povoou fundamentalmente de comerciantes e alguns donos de terras estanqueiros. Em 1816, no Congresso de Tucumán, foi declarada a independência do vice-reinado em relação à Espanha, elaborada a constituição, três anos depois, e declarada a província de Buenos Aires como capital. Deu-se início a uma série de reformas em que se destacam a criação do Arquivo Geral de Buenos Aires, da Bolsa Mercantil, da Universidade de Buenos Aires e da Sociedade de Ciências Físicas e Matemáticas.