Pelo Tratado de Madri, Portugal cedeu a Colônia do Sacramento aos espanhóis, e recebeu em troca os Sete Povos das Missões, situados à margem oriental do rio Uruguai. Os jesuítas e os índios missioneiros deveriam deixar as reduções, transferindo-se para as terras espanholas, levando apenas seus móveis e bagagens. Portugal ficaria com as vilas, as aldeias, as casas e a propriedade do terreno. Contando com o apoio dos jesuítas, os índios resistiram à tropa de comissários encarregada da demarcação de limites no sul, o que resultou no conflito armado que teve início em 1754. Munidos de canhões e de uma tática militar bastante aperfeiçoada, os missioneiros venceram os portugueses e os espanhóis. Mas, em 1756, os exércitos ibéricos se uniram e venceram os mais de mil e setecentos índios que lutaram sua última batalha, a de Caiboaté, contra a demarcação dos limites na região. A Coroa portuguesa pretendeu transformar as missões em núcleos de povoamento com base na mestiçagem entre luso-brasileiros (especialmente os soldados) e índios, visando ocupar as possessões recentemente adquiridas e aumentar a população dos súditos do rei. Para tanto, os missioneiros deveriam desocupar as reduções migrando para os territórios portugueses. Isto se deu através de uma política de atração dos índios Guarani, com base na legislação indigenista pombalina, que gerou vários fluxos migratórios. As aldeias de São Nicolau (Rio Pardo) e a dos Anjos (Viamão) foram criadas para alocá-los, embora parte da população missioneira tenha permanecido nas reduções. No final do século XVIII, Portugal sofreu perdas consideráveis na contenda que envolveu as Coroas ibéricas na demarcação de limites na América do sul. Em 1761, ocorreu a anulação oficial do Tratado de Madri e os Sete Povos permaneceram sob a administração dos jesuítas espanhóis até 1768 quando então os inacianos foram expulsos do continente. Em 1777, com o Tratado de Santo Ildefonso, Portugal perderia definitivamente a Colônia do Sacramento, mas não recebeu nenhuma compensação territorial, conforme ocorrera em 1750. Quando a Espanha, pressionada pela França, declarou guerra a Portugal ("guerra das laranjas"), em fevereiro de 1801, criou a oportunidade para que os luso-brasileiros renovassem as suas pretensões sobre os Sete Povos. A conquista e a anexação das reduções jesuíticas renderam à Coroa portuguesa um acréscimo territorial responsável pelo desenho do atual estado do Rio Grande do Sul, um aumento populacional e a incorporação do patrimônio missioneiro representado pelas estâncias das reduções onde se criavam vários tipos de gado vacum. A conquista foi um empreendimento organizado por colonos luso-brasileiros, com o apoio do poder régio, dos párocos que passaram a se ocupar dos serviços religiosos nas reduções e parte considerável dos missioneiros, descontentes com a administração secular dos espanhóis após a expulsão dos inacianos.